药物发现

铅优化

Bruker的产品套件提供高质量，数据丰富的信息，以在高效的铅优化过程中进行合理的决策。

概述

一旦先导物被成功识别，先导物优化开始将有效和安全的候选药物带入临床前阶段。相关方面，如亲和性、选择性、作用模式、综合能力和admet性能通常在多个设计-制造-测试-分析(DMTA)循环中得到改善。Bruker的解决方案提供快速、高质量的响应，以确保在dmta周期中实现尽可能短的上市时间所需的高迭代速度。

图片由Maximilian Benz提供

任何铅优化项目的关键因素是易于合成的化合物和类似物的发展。微毒素合成等新型合成技术允许通过组合合成容易地覆盖宽化的化学空间，但仅创造了对几以几个NL的体积的数百万化合物的快速分析。力量的Rapiflex MPP.完美地解决了最高速度的需求和屏幕，以确保快速反应控制和监测化学反应性景观。关于结构，基于较大体积的结构，异构化和反应对照的更详细的化学信息，可以通过核磁共振，x射线衍射(XRD)，并与timstof pro女士．单晶x射线衍射(SC-XRD) (Link5)提供了有机分子中原子的三维连通性和排列的详细图片。

先导物优化的一个关键因素是建立构效关系，以开发更有效的配体。X射线方法,如小角度X射线散射（萨克斯）和单晶X射线衍射提供有关蛋白质 - 配体络合物的结构的信息，从而欣赏到配体的空间取向，这对于合理设计更具选择性或有效配体至关重要。对于较小的蛋白质完全互补，核磁共振提供生理条件下有关结合和动力学的结构信息。

现代铅优化需要细节尽可能早就存在蛋白质分析物复合物的时间稳定性。该信息可以从动力学常数导出，如解离率常数。表面等离子体共振(SPR)非常适合这个阶段，因为实时、无标记的动力学分析提供了亲和度或IC50之外的直接见解。此外，SPR Bruker系统的高灵活性允许同时研究先导结构与多达31个靶蛋白的结合，提供了对特异性和选择性的见解。
此外，SPR允许研究铅优化过程中的焓和熵贡献。通过SPR进一步分析共源和培养基（例如组织特异性pH）蛋白质 - 配体相互作用的影响。

Bruker的质谱组合为先导优化过程提供了额外的洞察层。的timstof pro利用平行累积串行碎片（PASEF）采集方法，从而提供高度可靠，敏感和快速的蛋白质组学，以进行体外动作研究。此外，天然的MS条件允许以正交方式研究蛋白质 - 配体复合物，另外在亲和力，选择性和结合模式外提供关于化学计量的信息。

最终，lead优化也是由改进驱动的admet性质．Bruker的SC-XRD，NMR，SPR和MS解决方案完全适用于与血浆蛋白的结合评估（例如半衰期的增加）和代谢物分析对分布和毒理学研究的完全调查。最近，我们的Maldi-Imagining.已经被证明是特别强大的研究化合物的毒理学概况。力量的磁共振MS系统提供市场领先的> 29万质量分辨率，在m/z 400，从而实现一个化合物的全面映射。

在先导物优化的后期阶段，利用转基因和疾病模型进行体内研究可能会对具有优化特性的有趣先导物进行测试。传统上，使用小型啮齿动物，通常需要对切除的组织进行单时间点实验，并进行“快速拍摄”调查。然而,力量的临床前成像系统如BioSpec核磁共振和Skyscan Micro CT.能够提供疾病期间与分子的特殊功效相关的精bob综合客户端app确事件。Bruker的临床前平台提供了定量和精确测量解剖学、功能、代谢和细胞机制的能力。纵向实验保证了高数据质量，与体外组织评估相比，活体结果可以更早地影响决策。此外，在动物体内的时间生物标志物评估不仅减少了使用动物的总数，而且提供了完整的、完全功能的器官/组织的机制信息。