用NMR表征新的肿瘤药物

癌症是全球第二个领先的死亡原因，全世界每6例死亡中约有1人是由于癌症。2018年，癌症估计造成960万人死亡。

Cancer mortality rates have declined with the development of new more effective treatments. However, cancers are continually evolving, and this can result in a cancer becoming resistant to available therapies. Once a cancer develops drug resistance it can continue to grow unchecked, leading to relapse and more severe disease.

There is therefore an on-going search for novel anticancer agents with a range of modes of action.

癌细胞生长和繁殖所需的许多重要过程已成为药物的靶向。发现肿瘤发育与血管生成密切相关（新血管的创造），因此成为关键的治疗靶标。

抑制血管生成

异常血管生成的抑制可以防止癌细胞的增殖，迁移和侵袭。

Indeed, a large class of anti-cancer drugs, such as agents that target vascular endothelial growth factor (VEGF), exert their therapeutic effect by interfering with angiogenesis. This renders the tumor unable to extend its vasculature, whereby limiting the growth of tumors by preventing the supply of oxygen and essential nutrients to new cancer cells.

许多破坏肿瘤扩展其血管网络能力的药物在许多不同癌症的临床试验中都表现出功效。

The search for new agents with the ability to inhibit tumor angiogenesis revealed that an extract from the dried root ofS. Baicalensis称为黄胶蛋白对肿瘤脉管系统具有破坏性作用。⁷The clinical application of baicalein, however, has been limited due to the non-ideal physical properties of the compound, such as poor oral bioavailability and low aqueous solubility.

黄胶作为有效抗癌剂的潜力促使产生具有更有利特征的黄胶衍生物。研究表明，贝拉西林衍生物的一系列理想的抗癌活性。最近，已将黄氨酸衍生物评估为血管生成抑制剂。

评估黄氨酸衍生物作为抗癌剂

研究人员最近评估了体内anti-angiogenic effects of a series of baicalein derivatives in a transgenic zebrafish model.

由于斑马鱼和哺乳动物之间的基因保守水平很高，因此选择了斑马鱼进行研究，并且由于其透明度而可以研究药物效应的这些易感性。

这项研究中使用的斑马鱼还经过设计，用于在胚胎和幼虫发育过程中表现出增强的绿色荧光蛋白（EGFP）的脉络膜特异性表达。这可以使用荧光显微镜对内皮细胞进行可视化，这意味着可以直接研究抗血管生成作用。

A series of baicalein derivatives were synthesized and their structures confirmed by nuclear magnetic resonance with a Bruker Avance 300 MHz spectrometer.

带有烷基醇侧链的黄胶衍生物表现出抗血管生成作用。特别是，在第6个位置（化合物42）处具有哌嗪乙酰酰胺基的衍生物具有有效的抗血管生成活性，而转基因斑马鱼模型中具有低毒性。

In vitro对化合物42的评估表明，它在人脐静脉内皮细胞（HUVEC），人肺癌A549细胞中以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，并在较小程度上抑制人类正常成纤维细胞L929细胞。化合物42的IC50值为4.73μM，用于抑制A549细胞生长。

Using Annexin V-FITC/PI double-labeled flow cytometry, it was shown that the cell inhibition was achieved through a significant increase in late apoptosis (62% using a concentration of 8 μM).

与媒介物对照相比，对转基因斑马鱼中化合物42的进一步评估显示，剂量依赖性抑制了段段血管（ISV）形成。化合物42至后期胚胎的给药并未引起血管形态的明显变化。这证实了化合物42通过抑制血管生成（而不是破坏现有的脉管系统）来实现这种作用，因为在此阶段ISV的形成已经完成。

使用NMR光谱法，这项最新研究确定了对黄氨酸的结构修饰，这些修饰提供了显着的抗血管生成和抗癌作用，而无需相关的毒性。特别是，在位置6中添加的哌嗪组的化合物42被证明是一种新型的潜在化合物，以进一步评估作为癌症治疗。

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